铁死亡与椎间盘退变关系的研究进展

Research progress on the relationship between iron death and intervertebral disc degeneration

中文摘要:

  腰痛是一种普遍存在的健康问题，全球大约有6.37亿人受其影响。高发病率使其成为一个重要的健康问题，它不仅影响患者的生活质量，还将导致高昂的医疗费用和社会经济负担。椎间盘退变（intervertebral disc degeneration，IVDD）是引发腰痛的主要原因之一，通常发生椎间盘结构和功能的逐渐恶化。目前临床上关于IVDD的治疗手段主要分为手术治疗与非手术治疗，非手术治疗包括：药物治疗、物理治疗以及康复治疗等。IVDD的治疗手段存在易复发、费用大等问题，多数以缓解症状为目的，而关于针对IVDD发病机制的治疗却很少涉及，无法从根本上逆转IVDD的发生。因此临床上亟待破解IVDD发生的关键机制，以寻求逆转IVDD的关键治疗靶点。IVDD的病理变化已有诸多研究做出解释，包括：细胞外基质的降解（蛋白聚糖和Ⅱ型胶原的合成减少，而Ⅰ型胶原和基质金属蛋白酶的表达增加）、炎性因子诱导以及炎性细胞的浸润、氧化应激、细胞凋亡以及调节性细胞死亡（RCD）等。RCD包括细胞自噬、坏死、坏死样凋亡、焦亡等，与细胞凋亡相比较，RCD通常是因外部刺激或者细胞内紊乱发生，常有明显的细胞形态与结构的改变。铁死亡也属于调节性细胞死亡的一种，但其具有独特的生理学过程和病理生理特征。大量的铁蓄积以及脂质过氧化是铁死亡的特征生化表现，形态学上，铁死亡主要表现为线粒体皱缩、线粒体双层膜密度增加以及线粒体嵴的减少，而细胞膜完整、细胞核大小正常、无染色质浓缩等表现。铁死亡最初是由Dolma在2003年用新型化合物erastin作用于癌细胞时发现的一种新的细胞死亡方式，该细胞没有细胞核皱缩、染色质聚集等表现。一直到2012年由Dixon依据其特点命名为铁死亡。铁死亡发生的分子机制主要有两方面：（1）细胞内谷胱甘肽耗竭导致谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性降低，细胞内脂质过氧化物的聚积；（2）铁相关的芬顿反应产生的大量的氧自由基（ROS）。随着铁死亡这个新名词的兴起，大量的研究发现铁死亡与多种疾病相关。研究发现铁死亡与胰腺癌、肝细胞癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等癌症均密切相关。并且铁死亡与多种退行性疾病相关，包括：阿尔兹海默症、亨廷顿病、骨关节炎等。近年来，越来越多的研究关注到IVDD与铁死亡的联系，关于其在椎间盘不同细胞中相关的分子机制的研究得到了长足的发展。

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